氫氣對人體神經系統(tǒng)炎癥損傷的治療機制
2012-8-7 19:34:54
氫氣生物學效應最早是在神經系統(tǒng)損傷模型中被證明的，2007年日本學者證明呼吸氫氣可以治療腦缺血，對體外神經系統(tǒng)的缺氧和氧化損傷具有保護作用，根據氫氣可中和溶液中毒性自由基的證據，研究者們提出氫氣具有選擇性抗氧化作用，許多后續(xù)研究都依據這一觀點，證明了氫氣對各類神經系統(tǒng)損傷具有保護，對心血管、消化系統(tǒng)等器官損傷和疾病具有廣泛的效應，并對一些人類疾病如糖尿病、腫瘤放射治療、系統(tǒng)性紅扳狼瘡皮膚損傷、類風濕性關節(jié)炎等具有治療作用，顯示出氫氣在臨床上應用的巨大潛力。在氫氣治療疾病的機制方面，最近幾年的研究過程中，除氫氣的選擇性抗氧化作用外，人們對氫氣的抗炎癥和抗細胞凋亡等效應均進行了大量觀察和探討。
最近，瑞典卡羅琳學院（Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden）神經科學系，在《公共科學圖書館綜合》Plos One發(fā)表氫氣醫(yī)學論文。這是自日本、美國和中國眾多研究機構先后在這一領域發(fā)表論文后，來自歐洲的國際頂級醫(yī)學研究機構首次發(fā)表學術論文。當然不能因為卡羅林斯卡學院參與就一定是諾貝爾級別的研究，但受到該研究機構關注是非常能說明問題的，那就是氫氣生物學效應獲得國際學術領域的廣泛認可和關注。
分子氫氣抗氧化效應立足于氫氣具有清除自由基的特性和許多氧化損傷類疾病的治療效果。但氫氣生物學效應的根本分子機制并不清楚。氫氣生物學效應的最流行機制是氫氣具有中和羥基和亞硝酸陰離子的作用，從而可以減少這兩類自由基引起的脂質和核酸氧化損傷，最近的研究從基因表達和蛋白磷酸化角度進一步證明了其抗氧化作用。（有效但機制不清楚的描述）
分子氫可通過呼吸氫氣混合氣，可通過飲用、注射和局部使用氫氣溶液等途徑給予，也可通過誘導大腸內細菌產生氫氣發(fā)揮治療疾病的作用（給氫方法）。急性呼吸或溶液給氫氣對許多氧化損傷相關疾病損傷，如器官（心臟、肝臟、中樞神經腦和脊髓）缺血再灌注損傷。對氧化損傷的治療效果與器官缺血再灌注后24小時的氧化損傷指標和細胞因子產量的改變情況相符合。另外，飲用氫氣水對MPTP誘導的腦干多巴胺神經元死亡（經典帕金森病動物模型）有保護作用，提示氫氣對帕金森病具有治療效果。
許多神經系統(tǒng)損傷或疾病和神經組織炎癥關系密切。神經炎癥特征包括小膠質細胞和星形膠質細胞形態(tài)改變，自由基、細胞因子和神經營養(yǎng)因子等的產生增加。激活的小膠質細胞可以釋放自由基或活性氧，活性氧對殺滅細菌等病原有作用，但也可以導致炎癥損傷（所以說自由基也屬于炎癥因子）?；钚匝跻部梢宰鳛榈诙攀辜せ畲傺装Y因子的表達。腦內促炎癥因子和抗炎癥因子一過性或持續(xù)性失衡，可導致從活動減少到抑郁樣表現和認知障礙等一系列行為性改變。神經營養(yǎng)因子如腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）是維持和恢復神經功能的關鍵因子。而神經營養(yǎng)因子和受體的表達可被腦內促炎癥因子和抗炎癥因子平衡狀態(tài)調節(jié)。相關證據還包括，使用抗氧化劑和非甾體抗炎癥藥物減少炎癥反應可控制行為學改變和神經退行性改變。持續(xù)性控制神經炎癥對減少損傷和促進功能恢復十分關鍵，而控制失敗的神經炎癥可以導致神經退行性改變。因此對炎癥程度和時間兩方面的控制對獲得有效的神經損傷保護非常關鍵。
常用的神經炎癥模型是通過系統(tǒng)注射脂多糖(LPS)。LPS是來自革蘭氏陰性細菌細胞璧的保守成分，是可以被哺乳動物免疫系統(tǒng)識別的抗原相關模式分子，LPS通過CD14和TLR4受體結合，在NF-kB介導下上調促炎癥因子表達。腦內或外周給LPS可啟動小膠質細胞激活，細胞因子表達增加。系統(tǒng)給LPS可劑量依賴性誘導一過性發(fā)燒、厭食，探究、社會和性活動減少。上述這些改變被統(tǒng)稱為疾病行為‘‘sickness behaviour’’。
促炎癥因子如IL-1、TNF-a可促進疾病行為，而抗炎癥因子如IL-10則可對抗疾病行為，減少促炎癥因子的表達。促炎癥因子對視交叉上核的生物節(jié)律相關基因表達有抑制作用，這會干擾自發(fā)的清醒和睡眠生理節(jié)律。小膠質細胞屬于腦實質內的固有免疫系統(tǒng)，當損傷發(fā)生后可迅速發(fā)生形態(tài)學改變，也是腦內細胞因子的主要來源。神經炎癥的程度主要決定于小膠質細胞的激活數量。更重要的是，小膠質細胞的基礎激活狀態(tài)對疾病行為程度和持續(xù)時間，以及腦內細胞因子產生的水平都十分關鍵。最近的證據表明，小膠質細胞的氧化還原狀態(tài)對神經炎癥反應程度的調節(jié)發(fā)揮核心作用。膠質細胞
這一研究就是觀察自由飲用氫氣豐富的電解還原水對系統(tǒng)注射LPS誘導的神經炎癥反應。研究發(fā)現，氫氣分子可限制動物疾病行為的發(fā)展、促進動物疾病行為的發(fā)展恢復。另外，氫氣可促進炎癥的誘導、炎癥消除和防御反應。為進一步研究氫氣的分子機制，研究采用小膠質細胞系(BV-2)，結果發(fā)現，和在體研究結果一致氫氣可促進小膠質細胞對LPS的反應。
研究結果
氫氣對LPS誘導的行為異常的保護作用。自由飲用氫氣水對正常動物行為無明顯影響，為研究對LPS誘導的行為學是否有影響，主要從兩個方面觀察，一是LPS注射后2小時內的活動（急性），二是LPS注射后72小時內的生物節(jié)律性行為的影響。結果發(fā)現，LPS注射后24小時后動物體重下降6-8%，隨后逐漸恢復正常，氫氣水對非LPS注射組動物體重沒有影響，但氫氣水對LPS注射后動物體重恢復更快。LPS注射后2小時內的活動可降低到25%，氫氣水可使活動增加到降低45%（少降低20%，或者相對增加80%）。持續(xù)2天的長期觀察結果表明，氫氣水雖然不能使長期活動恢復到完全正常，但恢復程度非常顯著。氫氣治療組行為活動的晝夜節(jié)律在24小時后恢復正常，而對照組則48小時后才恢復正常。行為活動的研究結果表明，氫氣對LPS引起的動物行為異常具有保護作用。
氫氣水對動物大腦海馬炎癥因子和抗炎癥因子的影響。炎癥因子主要觀察LI-1b、LI-6和TNF-a，抗炎癥因子觀察LI-10。為對應行為學改變，分別觀察早期2和4小時，和晚期24和48小時的時間點。結果發(fā)現，單純氫氣治療（非LPS誘導）就可以促進LI-10，抑制TNF-a和HO-1的基因表達（和過去的其他研究有出入）（這個結果十分重要，屬于氫氣自身的直接效應）。
LPS誘導可以使對照組4、24和48小時TNF-a表達上調，值得注意的是，氫氣LPS治療組2、4、24和48小時表達上調，其中2、4小時表達更明顯，也就是說氫氣治療可以使LPS誘導的海馬TNF-a基因表達上調更早（提前2小時）發(fā)生。
LPS誘導可以使對照組2、4和24小時 LI-1b表達上調。氫氣治療LPS組2小時 LI-1b表達上調，24小時表達下調。這種變化表示，氫氣治療可以使LI-1b表達變化提前發(fā)生。
LPS誘導可以使對照組和氫氣治療組2、4和24小時 LI-6表達上調。其中2小時氫氣治療組LI-6表達多于對照組，但4和24小時 LI-6表達上調低于對照組。這種改變說明，氫氣可以促進LI-6表達反應，但恢復更快。
LPS誘導可以使對照組和氫氣治療組2、4和24小時 LI-10表達上調。其中2小時氫氣治療組LI-10表達多于對照組，更重要的是，48小時氫氣治療組LI-10表達上調。說明，氫氣可以使抗炎癥因子反應更明顯，而且持續(xù)時間更長。
考慮到LPS誘導的炎癥反應和氧化還原平衡關系密切，研究又針對一些抗氧化酶、重要轉錄因子和神經營養(yǎng)因子的改變進行了觀察。結果發(fā)現，iNOS、Cat、 Nrf2、BDNF和 HO-1等均出現相應改變，說明氫氣治療可使組織抗氧化能力提前恢復。
細胞學研究除細胞存活數量和靜息和激活分類計數外，其他基因表達均重復在體研究的指標。時間點選擇為正常氫氣處理1、2小時，LPS處理后1、2、12和24小時。研究結果發(fā)現，上述分子的變化模式和在體結果類似，說明氫氣確實是可以通過小膠質細胞發(fā)揮上述影響。
本研究采用動物試驗是預先給氫氣水7天，作者認為這種處理可以影響動物部分基因如LI-10的表達，是氫氣發(fā)揮作用的一種原因。的細胞培養(yǎng)方法是用氫氣水配置培養(yǎng)基，這種方法會使氫氣的濃度大幅度下降（檢測的數據發(fā)現氫氣濃度可以從510ppb降低到78ppb），當然這樣的濃度也不低于在體的氫氣濃度，作者認為氫氣在液體中降低到正常溶液氫氣濃度（2-6ppb，第一次聽說正常水中含有氫氣），需要8.5小時，也就是說可以不需要采用日本學者早期采用的密閉培養(yǎng)系統(tǒng)。當然只要能觀察到效應，只要能給出道理或理由，怎么的研究模式都可以采用。
總之，這一研究提供了慢性給氫氣水可以減輕系統(tǒng)LPS誘導的神經炎癥導致的急性行為學改變，促進神經炎癥的恢復。這一研究顯示，氫氣可以調節(jié)大腦固有免疫系統(tǒng)（當然對全身免疫也應該存在類似調節(jié)效應），通過影響炎癥因子的表達調節(jié)發(fā)揮對神經炎癥性疾病的治療作用。這一研究給氫氣的生物學研究，特別是氫氣對神經系統(tǒng)疾病的治療提供了一種新的解釋。
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